Patient-specific molecular response dynamics can predict the possibility of relapse during the second treatment-free remission attempt in chronic myelogenous leukemia

Eunjung Kim, Eo-Jin Hwang, 이정혜, Dae-Young Kim, Jae-Young Kim, Dong-Wook Kim (2022) · Neoplasia 32:100817 · DOI ↗

만성골수성백혈병(CML) 환자가 두 번째 treatment-free remission (TFR2)을 시도할 때 재발 가능성을 환자별 수리모형으로 예측한다. 21명 환자의 longitudinal BCR-ABL1/ABL1 transcript 데이터를 leukemic stem/progenitor/differentiated cell dynamics 모형에 맞추고, 추정된 parameter로 TFR2의 저위험·고위험 군을 나눈다. 핵심 결과는 leukemic stem cell death rate와 progenitor growth rate의 비율이 두 번째 치료중단 후 재발 위험을 구분하는 model-based predictor가 될 수 있다는 점이다.

RQ: 첫 번째 치료중단 후 재발했다가 다시 반응을 얻은 CML 환자에서, 두 번째 TKI 중단 시도의 재발 위험을 환자별 molecular response dynamics로 예측할 수 있는가
방법론: 수리모형, 상미분방정식, 이진 트리 분석
데이터: frontline imatinib 치료 후 두 번의 treatment stop attempt를 경험한 chronic-phase CML 환자 21명, longitudinal BCR-ABL1/ABL1 qRT-PCR 측정
주요 발견: 모델 parameter 기반 binary classifier가 TFR2 저위험·고위험군을 76.2% accuracy로 구분했다. 저위험군의 median TFR2는 28.2개월, 고위험군의 median relapse time은 3.25개월이었다.
시사점: TFR2 의사결정은 단순 임상 cutoff만으로 충분하지 않을 수 있으며, 환자별 response dynamics를 반영한 model-based predictor가 치료중단 timing을 보조할 수 있다.

요약

이 paper는 CML에서 imatinib 치료를 중단한 뒤 molecular relapse가 발생하고, 재치료 후 다시 두 번째 treatment-free remission을 시도하는 상황에 초점을 둔다. 기존 연구는 주로 첫 번째 TFR 시도에 집중했지만, 두 번째 TFR의 plausibility와 predictive factor는 충분히 정리되어 있지 않았다.

저자들은 leukemic stem cells, progenitor cells, differentiated cells의 동역학을 나타내는 수리모형을 구성하고, 각 환자의 BCR-ABL1/ABL1 longitudinal data에 맞춰 parameter를 추정한다. 모형은 치료 on/off에 따라 stem/progenitor cell death rate와 differentiation rate가 달라지는 구조를 갖는다. 이후 binary tree analysis를 사용해 TFR2 duration을 구분하는 model-based predictor를 찾는다.

결과적으로 leukemic stem cell death rate와 leukemic progenitor cell growth rate의 비율이 중요한 분기 기준으로 나타난다. 이 비율이 높은 환자는 TFR2를 더 오래 유지할 가능성이 크고, 낮은 환자는 빠르게 molecular relapse가 나타나는 경향을 보인다. 다만 표본은 21명으로 작기 때문에, 이 paper의 결론은 임상 적용 전 추가 validation이 필요한 model-based hypothesis로 읽는 것이 적절하다.

핵심 결과

항목	결과
표본	chronic-phase CML 환자 21명
첫 번째 TFR	전체 21명 모두 relapse, median 4개월
두 번째 TFR	16명 relapse, 5명 유지
classifier	$\delta_S / r_P$ 기반 저위험·고위험 분리
분류 성능	accuracy 76.2%, sensitivity 81.1%, specificity 69.9%
TFR2 duration	저위험군 median 28.2개월, 고위험군 relapse median 3.25개월

방법론 노트

모형은 leukemic stem cell $S$ , progenitor cell $P$ , differentiated cell $D$ 의 세 population을 둔다. 치료 중과 치료 중단 상태에 따라 death rate와 differentiation rate가 달라지고, 관측 가능한 BCR-ABL1/ABL1 ratio는 differentiated leukemic cell population에서 계산된다.

\frac{dS}{dt} = \left(\frac{r_S}{f(S,P)} - \delta_S\right)S

\frac{dP}{dt} = \varphi S + (r_P - \delta_P)P

\frac{dD}{dt} = \psi P - \delta_D D

환자별 parameter를 longitudinal qRT-PCR data에 맞춘 뒤, TFR2 duration과 parameter의 관계를 이진 트리 분석 로 탐색한다. 이 paper의 핵심 predictor는 $\delta_S / r_P$ 로, 치료 중 leukemic stem cell 감소 속도와 치료 중단 후 progenitor growth pressure의 상대적 크기를 나타낸다.

연구 계보

이정혜 의 의료 AI 라인에서 보면, 이 paper는 고혈압 위험 예측이나 환자 유사도 학습처럼 대규모 ML classification에만 의존하지 않고, 질병 동역학에 맞춘 수리모형 을 사용한다는 점이 다르다. 따라서 Risk assessment for hypertension and hypertension complications incidences using a Bayesian network, Privacy-Preserving Patient Similarity Learning in a Federated Environment: Development and Analysis, Prediction of type 2 diabetes using genome-wide polygenic risk score and metabolic profiles: A machine learning analysis of population-based 10-year prospective cohort study 과 함께 의료 데이터 기반 의사결정 축에 속하되, mechanistic modeling 쪽으로 열린 가지로 읽을 수 있다.

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